Мутации генов BRCA1 и BRCA2 — вызов миру гормональной контрацепции

Опубликовано 23/08/2022 в категории "Журнал StatusPraesens".

Содержание

Вопросы, которые ставят нас в тупик

Вопросы, которые ставят нас в тупик

Мутации генов BRCA1 и BRCA2 — вызов миру гормональной контрацепции

Авторы:

Мекан Рахимбердыевич Оразов, докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН;

Виктория Сергеевна Москвичёва, StatusPraesens (Москва)

Предупреждение нежеланной беременности — необходимое условие для сохранения репродуктивного здоровья женщин. Именно поэтому на приёме важно уделять внимание вопросам планирования семьи и при необходимости проводить подробное контрацептивное консультирование.

Существует немало методов защиты от нежеланной беременности. Пациенткам бывает сложно сориентироваться во всём многообразии и выбрать наиболее подходящий способ. Самостоятельное изучение этого вопроса с помощью интернета часто формирует у женщин неправильное представление о контрацепции, поскольку качество доступной информации сильно уступает её количеству.

Есть и другая категория пациенток, которые и не планируют деторождение, и не используют контрацепцию или отдают предпочтение совершенно ненадёжным методам. Часть женщин вовсе считают аборт допустимым способом регулирования генеративной функции. Задача акушера-гинеколога — объяснить необходимость ответственного отношения к вопросам семейного планирования, развеять мифы и необоснованные страхи, а также подобрать совместно с пациенткой оптимальный в её ситуации метод предупреждения нежеланного зачатия.

К задачам акушера-гинеколога относят контрацептивное консультирование пациенток репродуктивного возраста, включающее подбор оптимального метода предупреждения нежеланной беременности.

По данным ВОЗ, во всём мире из 1,9 млрд женщин репродуктивного возраста 1,1 млрд нуждаются в контрацепции 1. Однако лишь 842 млн используют какой-либо метод предупреждения нежеланной беременности. Исследование Всероссийского центра изучения общественного мнения, выполненное в 2017 году, тоже не добавило оптимизма. По данным опроса, 12% россиян считают прерванный половой акт надёжным методом планирования семьи, 52% используют презервативы и лишь 21% женщин отдают предпочтение гормональным препаратам².

Одним из факторов, влияющих на недоиспользование эффективной контрацепции, выступает широко распространённая гормонофобия и ассоциированные с ней предубеждения 3. Наиболее часто пациентки высказывают переживания по поводу нарушений эндокринной системы, изменений внешности, а также риска онкологических заболеваний. На различных интернет-форумах, посвящённых женскому здоровью, участницы наиболее активно обсуждают опасения в отношении рака молочной железы (РМЖ)⁴.

Легитимность выбора

Несмотря на столь неутешительную статистику, за последние десятилетия практически во всём мире отмечают повышение доверия населения к гормональным методам, включая комбинированные оральные контрацептивы (КОК)5. Многие женщины оценили их преимущества и удобство применения по сравнению с другими средствами. Кроме того, эти препараты позволяют снизить число менструаций/овуляций в течение жизни, что предупреждает целый ряд гиперпролиферативных заболеваний репродуктивной системы⁶. Необходимо отметить, что индекс Перля КОК в среднем составляет 0,3, барьерных методов — 2 (мужской презерватив) и даже 5 (женский презерватив) при условии правильного использования⁷.

Как и любые лекарственные средства, КОК имеют ряд абсолютных противопоказаний. К ним чаще всего относят тромбоэмболии, тромбозы, заболевания печени, артериальную гипертензию (именно поэтому важно измерять пациентке давление на приёме), сахарный диабет, мигрень, а также РМЖ в анамнезе или в текущее время, беременность и лактацию 8.

В рамках консультирования по вопросам семейного планирования необходимо также обращать внимание на критерии приемлемости методов контрацепции, разработанные ВОЗ 9.

Первая категория. Метод контрацепции можно использовать без ограничений, так как у женщины нет противопоказаний.

Вторая категория. В целом метод применим, поскольку польза для пациентки с учётом её состояния перевешивает риски.

Третья категория. Метод обычно не рекомендован, поскольку риски превышают пользу, но допустим в редких ситуациях, когда нет более безопасных альтернатив.

Четвёртая категория. Метод запрещено использовать, так как в текущем состоянии женщины недопустимо высоки риски для здоровья.

Наличие у женщины одного или нескольких абсолютных противопоказаний КОК автоматически расценивают как четвёртую категорию приемлемости. В остальных ситуациях возможность назначения гормональных средств предупреждения нежеланной беременности рассматривают индивидуально, взвешивая пользу, риск и оценивая допустимость альтернативных подходов.

Правильно определить категорию приемлемости метода в некоторых ситуациях может оказаться непросто. В частности, не совсем очевиден ответ на следующий вопрос: допустим ли приём КОК у пациенток с отягощённым семейным анамнезом по РМЖ и выявленными мутациями генов BRCA1 и BRCA2?

Мутации генов BRCA1 и BRCA2 увеличивают риск опухолевых заболеваний, в том числе рака молочных желёз, но вовсе не гарантируют появление злокачественных патологических состояний у носителей.

Теория генетической вероятности

BRCA1 — один из основных генов-супрессоров опухолей молочных желёз, яичников и других локализаций, кодирующий несколько белков, в частности p220 (известный также как белок BRCA1), 11b и IRIS 10¹¹. В подавлении канцерогенеза принимает участие и множество других протеиновых комплексов, которые представляют собой продукты экспрессии различных генов, в том числе BRCA2, BRIP1, ABRAXAS, PALB2, RAD50 и NBS1¹²¹³.

В норме протеин BRCA1 расположен в мультибелковом комплексе и обеспечивает поддержание стабильности генома. Он участвует в регуляции транскрипции, взаимодействуя с несколькими транскрипционными факторами, переключении фаз клеточного цикла, ремоделировании хроматина и репарации ДНК14. Ген BRCA2 преимущественно отвечает за гомологичную рекомбинацию, во время которой происходит обмен нуклеотидными последовательностями между двумя похожими или идентичными хромосомами¹⁵. Этот процесс способствует устранению двух- или однонитевых повреждений ДНК.

Мутации генов BRCA1 и BRCA2 ассоциированы со снижением эффективности онкопротективных механизмов. Потеря функциональной активности приводит к нарушению регуляции клеточного цикла, процессов дифференцировки и апоптоза, а также к нарастанию хромосомной нестабильности. Эти изменения повышают вероятность РМЖ, в том числе у мужчин, опухолей яичников, эндометрия, предстательной железы, прямой кишки и меланомы 16¹⁷¹⁸¹⁹.

Важно подчеркнуть, что мутации генов BRCA1 и BRCA2 увеличивают риск опухолевых заболеваний, но вовсе не гарантируют появление злокачественных патологических состояний у носителей. Исходя из этого, акушер-гинеколог при консультировании таких пациенток обязан разъяснить важность регулярного наблюдения и скрининга пролиферативных заболеваний, делая акцент именно на онконастороженности, не формируя у женщины онкобоязни.

История одной женщины

На популярном зарубежном интернет-форуме, посвящённом женскому здоровью, был опубликован рассказ, поражающий до глубины души. Именно он стал отправной точкой для настоящей статьи. Представляем вашему вниманию краткое изложение истории, недавно произошедшей в столице Туманного Альбиона.

К акушеру-гинекологу обратилась прекрасная молодая и абсолютно здоровая девушка по имени Оливия, 32 года. Казалось бы, всё настолько хорошо, что поводом для визита к специалисту могли послужить лишь планирование и ведение беременности или профилактический осмотр. Однако это был не тот случай. Оливия зашла в кабинет с поникшим видом и пустыми глазами, села напротив врача и начала свой животрепещущий рассказ.

«Здравствуйте, доктор. Вы, наверное, удивлены видеть меня вновь в таком опечаленном состоянии. Я рассказывала ранее, что у моей мамы был выявлен РМЖ II стадии. Её лечили достаточно долго, выполнили операцию и несколько курсов химиотерапии. Мы победили этот злополучный недуг, и мама вновь смогла жить полноценно. Вы не представляете, какое облегчение я почувствовала, когда моя мама выздоровела. Однако эта идиллия продлилась всего два года. Ровно 10 дней назад ради собственного интереса я сдала анализ на мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Этот день я запомню надолго… Результат оказался положительным, и с момента его получения я просто не могу нормально жить и думать о чём-то, кроме этого.

Раньше в целях предупреждения беременности я несколько лет принимала КОК. Однако после получения трагической для меня новости я от негоотказалась, поскольку слышала, что такие препараты провоцируют РМЖ. Для нас с мужем это оказалось большой проблемой. Доктор, я не могу так жить. Скажите, что мне делать? Какой метод контрацепции мне использовать?»

Именно эта история послужила поводом для разбора проблемы столь сложных и противоречивых взаимоотношений между повышенным риском РМЖ и КОК. Известно, что злокачественные опухоли молочных желёз выступают абсолютным противопоказанием BRCA1 и BRCA2?

Использование КОК у женщин с верифицированными мутациями генов BRCA1 и BRCA2 абсолютно легитимно, однако требует информирования пациентки о возможном незначительном повышении риска РМЖ и необходимости регулярных осмотров20. Любопытный читатель точно задаст вопрос: «Какую тактику выбрал иностранный коллега в ситуации Оливии?» Спешим ответить: девушке был назначен КОК, содержащий эстетрол (E₄) и дроспиренон (ДРСП), который она использует и чувствует себя замечательно.

Факты и предубеждения

К абсолютным противопоказаниям КОК относят РМЖ. Однако допустимо ли использование этой группы лекарственных средств для предупреждения нежеланной беременности пациентками, которые имеют повышенный риск злокачественных опухолей молочных желёз в связи с верифицированными мутациями генов BRCA1 и BRCA2? Этот вопрос долгое время оставался открытым.

На сегодняшний день ответ найден и чётко сформулирован в актуальных клинических рекомендациях по ведению пациенток с доброкачественной дисплазией молочной железы 20.

Согласно протоколу, назначению КОК женщинам с отягощённой наследственностью по РМЖ или верифицированными мутациями генов BRCA1 и BRCA2 присвоена первая категория в соответствии с Медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции ВОЗ. То есть нет никаких ограничений к их использованию у таких пациенток.

Как и любые другие положения в клинических рекомендациях, позиция в отношении допустимости КОК женщинам в группе риска РМЖ основана на данных испытаний. Согласно результатам крупного метаанализа, опубликованного в 2021 году и включавшего 42 исследования «случай — контроль» (n=110 580), для злокачественных опухолей молочных желёз у женщин, принимающих комбинированные препараты для предупреждения нежеланной беременности, ОШ составляет 1,15; 95% ДИ 1,01–1,31 21.

В этом исследовании также были выявлены факторы риска, наличие которых более значимо повышало вероятность РМЖ. Они включали отсутствие родов и кормления грудью в анамнезе, ожирение и употребление табака (ОШ 1,22; 95% ДИ 1,04–1,43; р=0,0146; ОШ 1,36; 95% ДИ 1,13–1,63; p=0,001; ОШ 1,19; 95% ДИ 0,95–1,5; p=0,1289 и ОШ 1,52; 95% ДИ 1,26–1,83 соответственно).

Годом позже группа учёных в схожем составе опубликовала систематический обзор, согласно которому приём КОК по-разному влияет на риск РМЖ в зависимости от рецепторного статуса женщин и в некоторых ситуациях может его снижать22. Учёные установили уменьшение вероятности ER+* и HER2+** РМЖ у пациенток, принимающих КОК (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,86–0,99; p=0,026 и ОШ 0,95; 95% ДИ 0,79–1,14; р=0,561 соответственно).

* ER, estrogen receptor — рецептор эстрогена.

** HER2, human epidermal growth factor receptor 2 — человеческий эпидермальный фактор роста 2.

В более раннем метаанализе 2020 года результаты использования КОК у женщин с повышенным риском РМЖ оказались крайне гетерогенны23. Часть исследований показала достоверное увеличение вероятности этого патологического состояния у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2. Однако другие публикации не доказали отрицательного влияния КОК на развитие заболевания. Несмотря на неоднородность полученных данных, авторы отмечают, что пациентка должна быть проинформирована о незначительном, но всё-таки существующем риске РМЖ.

Для того чтобы помочь носителям мутаций BRCA1 и BRCA2 принять решение о целесообразности приёма КОК, нидерландские учёные решили рассчитать гипотетические риски (включая РМЖ) и пользу для женщин в различных ситуациях 24. Согласно полученным результатам, на фоне КОК первоначально возможно увеличение вероятности онкологических заболеваний, однако в течение жизни их риск значительно снижен.

Резюмируя вышесказанное, необходимо отметить, что многие из опубликованных исследований подтверждают незначительный, но всё-таки существующий риск РМЖ у женщин с верифицированными мутациями генов BRCA1 и BRCA2 при использовании КОК. О нём следует информировать пациенток в рамках контрацептивного консультирования. Однако никаких ограничений к использованию КОК в этой когорте нет, и назначение такого метода контрацепции будет абсолютно легитимным, поскольку соответствует положениям действующих клинических рекомендаций.

В связи с тем, что дискуссии на эту тему продолжаются, вполне резонным можно считать следующий вопрос: возможно ли создание КОК, которые совершенно не повышают риск РМЖ у носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2? Активное изучение E₄ и включение его в качестве эстрогенного компонента в комбинированные гормональные препараты для предупреждения нежеланной беременности можно считать одним из наиболее перспективных направлений по решению этой задачи.

Назначение комбинированных оральных контрацептивов пациенткам и с доброкачественной дисплазией молочных желёз, и с верифицированными мутациями генов BRCA1 и BRCA2 абсолютно легитимно.

В 2021 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств CША (Food and drug administration, FDA) одобрило совершенно новый эстрогенный компонент — E₄ — в составе КОК. Об этом SP писал в разделе новостей*. Положительное заключение также было получено от Европейского агентства по лекарственным средствам (European medicines agency, EMA). Совсем скоро инновационный препарат «Эстеретта», включающий 3 мг ДРСП и 15 мг E₄, появится на отечественном фармакологическом рынке.

* Новости. Новое поколение гормональной контрацепции: от E₂ к E₄. // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2021. №2 (76). С. 10–11.

В первую очередь необходимо отметить принципиальные отличия E₄ от других эстрогенов. Он не подвергается дальнейшему метаболизму в печени, не взаимодействует с ферментами семейства цитохрома P450, а также оказывает минимальное влияние на концентрации гонадотропинов, кортизола, кортизол-связывающего глобулина, ангиотензиногена, глобулина, связывающего половые стероиды, и триглицеридов 25²⁶.

С учётом особого фармакологического профиля E₄ можно классифицировать как первый натуральный эстроген с избирательным действием в тканях. Селективность E₄ обусловлена тем, что он активирует ядерные эстрогенные рецепторы, при этом выступает антагонистом мембранных эстрогенных рецепторов в отличие от других эстрогенов. Согласно опубликованным исследованиям, E₄ в составе КОК обеспечивает низкий риск межменструальных кровотечений, снижение резорбции костной ткани, оказывает нейропротективный эффект и предупреждает атеросклероз 25.

В связи с недавним выходом препарата E₄/ДРСП на мировой фармакологический рынок доказательная база влияния E₄ на риск РМЖ у пациенток с мутациями BRCA1 и BRCA2 на основании клинических исследований пока не сформирована. Однако опубликовано немало экспериментальных работ в этом направлении.

При сравнении влияния E₄ и эстрадиола (E₂) на пролиферативные процессы эпителиальных клеток молочных желёз животных моделей были получены следующие результаты 27. Экспрессия маркёров пролиферации мРНК циклина D1 и мРНК Ki67 была значительно меньше в группе E₄, чем в группе E₂. Кроме того, учёные выявили более низкое воздействие E₄ на экспрессию мРНК рецепторов прогестерона по сравнению с E₂.

Позитивные выводы были подтверждены недавним исследованием нидерландских коллег (2019)28. Они изучали влияние E₄ на две различные клеточные группы клеток (MCF-7** и эта же группа в условиях дефицита эстрогенов). В результате E₄ продемонстрировал низкий пропролиферативный эффект на клеточную группу по сравнению с E₂. При их совместном использовании отмечали антагонистический эффект E₄ на активацию пролиферации клеточной линии.

** MCF-7, michigan cancer foundation-7 — эпителиоподобная клеточная линия, полученная из инвазивной аденокарциномы протоков молочных желёз человека.

Сдерживающее влияние на пролиферативные процессы молочных желёз, минимальное воздействие на метаболизм и гемостаз, а также надёжный контроль цикла и низкий риск нежелательных реакций определяют E₄ как эстроген с потенциально наиболее благоприятным профилем безопасности в составе КОК с хорошей переносимостью. Необходимо отметить, что препарат E₄/ДРСП высокоэффективен в отношении предупреждения нежеланной беременности (в исследованиях индекс Перля составил 0,25), а также не оказывает негативного влияния на фертильность (восстановление овуляции наступает в среднем через 15,5 дня после приёма последней таблетки)25²⁹.

Любая контрацепция лучше аборта! Этот тезис необходимо транслировать всем женщинам репродуктивного возраста, не планирующим деторождение в ближайшее время. Однако в идеальной картине мира всё же целесообразно рекомендовать метод предупреждения нежеланной беременности с учётом потребностей и соматического статуса пациенток.

У женщин, которые обращаются к акушеру-гинекологу для подбора контрацепции, есть много преимуществ. В беседе с грамотным специалистом можно узнать о самых надёжных и безопасных современных средствах, задать вопросы и прояснить различные нюансы (включая алгоритм действий при нарушении инструкции, возникновении нежелательных реакций и т.д.). Особенно актуально консультирование в группах риска онкологических заболеваний. Верифицированные мутации генов BRCA1 и BRCA2 не повод отговаривать пациенток от приёма комбинированных гормональных препаратов. Однако важно обратить их внимание на необходимость регулярного скрининга РМЖ.